【破局阿尔茨海默症研究困境！】钟春玖：医学成果转化需回归疾病本质，以整体哲学观把握科学规律
——从“淀粉样蛋白假说”争议到关键靶点新发现，呼吁医学教育重塑研究思维
📅 活动聚焦：长三角医疗成果转化先锋论坛发出“科学转化”强音
10月30日，复旦大学附属中山医院神经内科主任医师钟春玖在长三角医疗成果转化先锋论坛上直言：当前医学研究尤其是医疗成果转化中，科学性是最核心的基石，而阿尔茨海默症（AD）近30年药物研发的“屡战屡败”，恰恰暴露了忽视疾病基本规律的深层问题。他呼吁，未来的医学教育要教会年轻科研人员——用整体的哲学观念认识和把握疾病发生规律，让成果转化回归科学本质！
❌ “垄断”假说的困境：Aβ沉积理论为何难产有效药物？
阿尔茨海默症是严重威胁中老年人健康的重大疾病，中国约有983万患者，预计到2050年将激增至2765万。这种疾病由多危险因子驱动，形成神经退变前期（以Aβ沉积为主要特征）和神经退变期（神经纤维缠结、脑萎缩等显著特征）两个生物学阶段，Aβ（β-淀粉样蛋白）作为最早可检测的生物学标志物，自上世纪90年代起被英国学者提出“淀粉样蛋白级联假说”后，几乎“垄断”了全球AD研究方向。
然而，这一主导理论却未能转化为有效的治疗手段——西方药企投入超90亿美元（如某国际大型药企2005-2015年投入90亿美元），却屡屡失败；中国患者仍在等待真正有效的药物。钟春玖指出，Aβ假说存在三大关键科学问题未被解答：
1️⃣ 动物模型与人类疾病脱节：实验中小鼠大脑虽布满Aβ沉积，但直至死亡也未出现人类AD特有的神经退变特征；
2️⃣ 机制不明：Aβ沉积如何引发神经退变？为何携带AD遗传基因（APP/PS1/PS2突变）的人群出生即有异常，却要到30-40年后才出现Aβ沉积，再过10-20年才进展为临床症状？
3️⃣ 关键病理损害因子缺失：至今未明确Aβ是否为AD的“特异性关键因子”，以及其与疾病危险因子的具体关联。
“疾病的发生有基本规律：危险因子激活关键病理损害因子，进而导致病理生理特征和临床症状。但Aβ假说研究却忘记了这一点。”钟春玖强调，若连“敌人是谁”（关键病理损害因子）都没找准，药物研发自然难以成功。
✅ 破局之道：从“整体观”出发，锁定TDP/TPK新靶点
20余年前，钟春玖开始质疑“Aβ是AD唯一关键因子”的传统认知。当他发现Aβ动物模型无法复刻人类疾病特征后，转而探索更本质的规律——通过临床观察与实验研究，他注意到所有AD患者均存在脑葡萄糖代谢异常，且这种异常早在症状出现十几年前就已发生。
进一步研究发现，AD患者的脑葡萄糖代谢活性显著下降，与三种关键酶（位于三条不同染色体上）密切相关，而这些酶拥有一个共同的辅酶：TDP（焦磷酸硫胺素）。钟春玖团队通过临床病人和小鼠模型证实：TDP下降是脑葡萄糖代谢紊乱的根源，而Aβ过多、糖尿病、炎症等因素可诱发TPK（硫胺素焦磷酸激酶-1）抑制，进而导致TDP减少、Aβ沉积、脑萎缩等一系列神经退变表现。
“TPK/TDP是AD的关键致病因素，也是潜在的治疗靶标！”钟春玖团队完成了从机制发现到概念验证的全链条研究，并基于此利用一款上世纪50年代合成的药物开展实验，该药物已于2022年3月获批国家三期临床试验，为AD治疗带来新希望。
💡 转化启示：科学性为核，哲学观为基，医学教育需重塑
钟春玖结合自身30余年研究经验，总结出医学成果转化与医学教育的核心要点：
🔬 科学性是转化的“生命线”
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医疗成果转化需遵循“危险因子→关键病理损害因子→病理生理特征/临床症状”的基本规律，明确靶点的疾病特异性（如“能治百病”的药大概率是假的）；
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必须通过实验模型复现人类疾病核心特征，避免“纸上谈兵”或动物模型与人体脱节的研究。
🧠 整体哲学观是研究的“导航仪”
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当前分子生物学和蛋白质科学发展迅猛，但部分研究陷入“只找A蛋白/B蛋白差异，却脱离疾病整体规律”的误区，导致“一辈子发几百篇文章，研究方向分散却抓不住本质”；
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医学教育应教会学生：设立研究目标时，先明确针对的疾病环境（危险因子还是病理生理特征），再用整体思维串联病因、机制与表现，而非碎片化地追踪单一分子。
🤝 转化合作需“人、法、沟通”并重
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合作伙伴需有格局、社会责任与底线意识，“项目再好，人也得靠谱”；
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科学家创业者要强化规范与法制意识，起步阶段即引入法律专业人士把关；
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注重跨领域沟通技巧——科研、商业化、科普的语言体系不同，需避免“鸡同鸭讲”，并向投资人清晰提示风险。
🌟 未来展望：回归本质，让医学研究真正造福患者
阿尔茨海默症药物研发的曲折历程，是医学研究领域“重表象、轻本质”的缩影。钟春玖的呼吁，不仅是对AD研究的反思，更是对整个医学领域的警示：真正的医学进步，必须建立在对疾病基本规律的深刻理解之上；而医学教育，更要培养“用整体观把握复杂问题”的科学思维。
随着TPK/TDP靶点的突破与三期临床试验的推进，我们有理由期待AD治疗迎来新曙光。更重要的是，这一案例为所有医学研究者提供了启示——唯有回归科学本质，以哲学思维统筹研究方向，才能让成果转化真正“落地生金”，为患者带来切实的健康福祉！
（来源：长三角医疗成果转化先锋论坛 | 复旦大学附属中山医院）
